Способ лечения болезни Альцгеймера с помощью антител
Исследователи нашли способ лечить болезнь Альцгеймера с помощью антител с двойной специфичностью: одна половина молекулы антитела обманывает контрольно-пропускной пункт между мозгом и кровеносным капилляром, а другая связывается с белком, который ведёт к гибели нейронов мозга. Учёные из биотехнологической фирмы Genentech знают, как проникнуть в мозг через кровеносные сосуды.
На первый взгляд, тут нет никакой проблемы: мозг снабжается кислородом и питательными веществами с помощью обычной сети капилляров. Но физиологи более ста лет назад обнаружили между мозгом и кровеносной системой так называемый гематоэнцефалический барьер. Его функция — поддержание биохимического постоянства в мозгу: никакие случайные изменения (например, в ионном составе или уровне рН крови) не должны отражаться на функционировании головного мозга; в мозг не должны проникать нейромедиаторы, управляющие другими системами органов; тем более мозг закрыт для большинства крупных молекул, таких как антитела и бактериальные токсины (не говоря уже о самих бактериях). Клетки стенок капилляров в мозгу имеют чрезвычайно плотные контакты и располагают рядом других особенностей, защищающих мозг от нежелательного проникновения. В результате концентрация тех же антител здесь в тысячу раз меньше, чем в кровотоке.
Но для терапии многих заболеваний важна доставка лекарственных средств именно в мозг. И если этим препаратом являются такие крупные белки, как антитела, то эффективность лечения резко снижается. Между тем с искусственными антителами связывается много надежд, в том числе и среди тех, кто занимается болезнью Альцгеймера. Этот недуг сопровождается образованием в нейронах амилоидных масс — иначе говоря, «осадка» неправильно упакованных белковых молекул, который губит нервные клетки. Среди белков, ответственных за формирование амилоидов при альцгеймеризме, наибольшей популярностью пользуется β-секретаза 1, которая чаще всего выбирается мишенью для терапии.
Схема антитела иммуноглобудина G. Разным цветом показаны полипептидные цепи, составляющие одну молекулу антитела. За антиген молекула «хватается» двумя «руками», на рис. — верхней и нижней. (Иллюстрация Laguna Design.)
Итак, чтобы прорваться сквозь гематоэнцефалический барьер, исследователи создали двунаправленные антитела. Одна часть такой молекулы распознавала фермент β-секретазу, другая — белок трансферрин в стенках кровеносных сосудов. Последний является рецептором, отвечающим за поступление ионов железа в мозг. По задумке учёных, антитела хватались за трансферрин, который перебрасывал их в мозг: таким образом барьер между мозгом и кровеносной системой, так сказать, «оставался в дураках».
При этом исследователям надо было попутно решить другую проблему, на этот раз имеющую отношение собственно к антителам. Сила, с которой антитела связываются с их целевой молекулой — антигеном, — называется аффинностью. Обычно антитело тем лучше, чем выше у него аффинность. С медицинской точки зрения наиболее прочно связывающиеся антитела — самые эффективные. Но в данном случае учёным пришлось понижать силу связывания созданных антител с трансферрином, иначе они намертво связывались с переносчиком и застревали бы на пороге. Стратегия себя оправдала: при экспериментах на мышах уже через день после введения животным таких антител количество амилоидогенных белков в мозге падало на 47% (см. статьи 1 и 2 в журнале Science Translational Medicine).
В своей работе исследователи пошли против правил, которые гласят: антитела должны быть строго специфичны и обладать высокой аффинностью, то есть очень прочно связывать только одну цель. Но именно слабосвязывающиеся антитела со множественной специфичностью способны помочь при лечении не только болезни Альцгеймера, но и при терапии рака. Раковые клетки несут на своей поверхности белки, которые могут быть распознаны антителами, но те же самые белки продуцируют и другие клетки, в результате антитела против раковых клеток часто убивают и здоровые клетки. Мультиспецифичные антитела могли бы узнавать именно характерную для раковых клеток комбинацию поверхностных белков, и набор таких белков позволял бы антителам прочно связываться только с раковыми, а не обычными клетками, на которых они просто не удерживались бы.
Скептики из конкурирующих фирм говорят, что из-за низкой специфичности антитела, придуманные в Genentech, не получат клинического применения, так как для этого придётся вводить человеку огромные их количества. Авторы же утверждают, что не придётся: наши антитела служат гораздо дольше, чем у мышей, и их избыток, который пришлось вводить подопытным животным, есть всего лишь специфика «мышиной» системы…
по информации: compulenta.ru