Методы виртуального скрининга в поиске новых лекарственных препаратов для терапии атеросклероза | Наука 21 век

Наука 21 век » Методы виртуального скрининга в поиске новых лекарственных препаратов для терапии атеросклероза





Методы виртуального скрининга в поиске новых лекарственных препаратов для терапии атеросклероза

Март 28th, 2012

Победитель конкурса «Авангард Знаний-2011», проф., д.б.н., к.ф.-м.н., заведующий отделом биоинформатики Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «ИБМХ» РАМН) Поройков В.В. рассказал о своем проекте «Идентификация низкомолекулярных органических соединений, потенциально пригодных для терапии атеросклероза, путем компьютерного скрининга в базах данных доступных химических веществ».

Поройков В.В.

  Проект направлен на выявление более эффективных и безопасных с точки зрения побочных эффектов и токсичности фармакологических веществ с последующей разработкой и внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов для терапии атеросклероза. В настоящее время развитие атеросклероза связывают с рядом патологических процессов, которые включают в себя васкулярное воспаление, эндотелиальную дисфункцию, и нарушения атерогенеза. В формировании этой патологии участвует несколько молекулярных и клеточных систем, которые с точки зрения фармакотерапии могут рассматриваться как мишени для воздействия лекарственных препаратов. Оригинальность запланированного в рамках проекта поиска эффективных препаратов для терапии атеросклероза связана с выявлением плейотропных антиатеросклеротических веществ, действующих одновременно на несколько мишеней и обладающих аддитивным/синергетическим фармакотерапевтическим эффектом. В перспективе такие препараты, различающиеся по составу мишеней воздействия, будут применяться с учетом особенностей возникновения и развития патологии у конкретных пациентов, то есть на основе рекомендаций персонализированной медицины.

 В ФГБУ «ИБМХ» РАМН работы в области компьютерного конструирования лекарств (Сomputer-Aided Drug Design & Discovery) проводятся в течение многих лет. В отделе биоинформатики (http://www.ibmc.msk.ru/ru/departments/60), включающем в себя пять лабораторий, сформирована полная цепочка исследований “От геномов к лекарству in silico”. В рамках этих исследований проводится идентификация наиболее перспективных биомакромолекул-мишеней, воздействие на которые может привести к нормализации патологического процесса; осуществляется построение трехмерных структур белков для поиска и конструирования действующих на них низкомолекулярных лигандов методами молекулярного моделирования; на основе виртуального скрининга устанавливаются низкомолекулярные лиганды – базовые структуры новых лекарств; с использованием вычислительных методов анализа взаимосвязей «структура-активность» осуществляется оптимизация их фармакодинамических и фармакокинетических характеристик с целью получения лекарственных «кандидатов».

  Примером практического применения разработанных в институте методов является участие в международном европейском проекте, целью которого был поиск перспективных веществ для терапии злокачественных новообразований (рака). Вначале, путем анализа in silico поведения регуляторных сигнальных сетей в норме и при патологиях, были установлены белки-мишени, ингибирование которых приводит к остановке клеточного деления, либо к переводу клеток опухоли в апоптоз. Затем, с использованием компьютерного виртуального скрининга, из 24 млн. коммерчески доступных образцов низкомолекулярных органических соединений было отобрано 64 наиболее перспективные вещества. В конечном счете, удалось приобрести и протестировать на клеточных линиях 11 соединений, из которых два оказались активными (одно – в отношении клеточных линий рака молочной железы, другое – меланомы). Таким образом, доля активных соединений составила около 18%, что существенно превосходит шансы найти активные вещества путем слепого скрининга в эксперименте (0,1–1%).

    При этом, для виртуального скрининга использовалась компьютерная программа PASS (свидетельство Роспатента № 2006613275 от 15 сентября 2006 г.), которая прогнозирует более 4000 видов биологической активности со средней точностью около 95%. Программа позволяет оценить вероятностный профиль биологической активности для органического соединения на основе его структурной формулы, что позволяет применять ее как для уже синтезированных соединений, так и для виртуальных веществ, планируемых к синтезу.

 Создан веб-сервис (http://pharmaexpert.ru/passonline), который дает возможность зарегистрированным пользователям бесплатно воспользоваться программой и получить прогноз для своих соединений. На сегодня насчитывается свыше 7000 зарегистрированных пользователей из 60 стран. Поскольку веб-сервис существует довольно давно, уже имеется более 40 независимых от авторов проекта публикаций, в которых результаты компьютерного прогноза подтверждены последующим химическим синтезом и биологическим тестированием. Понятно, что фармацевтические фирмы не направят в Интернет структурную формулу соединения, которое они разрабатывают в качестве потенциального лекарственного препарата. Поэтому веб-сервисом, в основном, пользуются академические ученые, аспиранты и студенты (для фармацевтических фирм есть специальная локальная версия программы).

   Сходный с упомянутым выше европейским проектом подход применяется авторами проекта для поиска новых антиатеросклеротических веществ, действующих на множественные мишени. На первом этапе работы, которая осуществляется в настоящее время, из доступных источников проводится сбор информации о биологически активных соединениях, применяемых для терапии атеросклероза или разрабатываемых как средства для такой терапии. К этой категории относятся фармакологические вещества для лечения васкулярного воспаления, эндотелиальной дисфункциии и нарушений атерогенеза. Созданная обучающая выборка будет использована для построения обновленной базы знаний «структура-активность» в рамках алгоритма программы PASS. В дальнейшем будет выполнен прогноз спектров биологической активности для десятков миллионов коммерчески доступных органических соединений.

  Для анализа результатов прогноза будет применена другая разработанная компьютерная программа PharmaExpert (свидетельство Роспатента № 2006613590 от 16 октября 2006 г.), с помощью которой будут отобраны «хиты» (вещества, согласно прогнозу, обладающие биологической активностью), действующие на две и более мишени и, тем самым, проявляющие аддитивный/синергетический эффект. Перечень отобранных веществ будет предоставлен фирме «АстраЗенека» для приобретения образцов и экспериментального тестирования их биологической активности. Кроме того, фирма «АстраЗенека» сможет применить усовершенствованную версию компьютерной программы PASS для прогноза антиатеросклеротического действия химических соединений из внутрифирменных баз данных.

   По результатам экспериментального тестирования отобранных соединений с учетом появления новых знаний о патогенезе атеросклероза планируется провести дальнейшее развитие системы отбора новых потенциальных антиатеросклеротических средств, а также применить накопленный опыт и знания с целью поиска препаратов для терапии других социально-значимых заболеваний. Таким образом, конкурс «Авангард Знаний» не только явился импульсом для поиска новых антиатеросклеротических средств в текущем году, но и будет способствовать расширению выполняемых исследований и разработок в более отдаленной перспективе.
В реализации проекта, ставшего победителем конкурса «Авангард Знаний -2011», принимают активное участие молодые ученые, аспиранты и студенты, прошедшие обучение в рамках спецкурса «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств», который проводится на базе ФГБУ «ИБМХ» РАМН совместно с РНИМУ им. Н.И. Пирогова уже в течение 15 лет.

    В завершающей части интервью В.В. Поройков сообщил о том, что совместно с академиком Н.С. Зефировым 25-26 апреля 2012 г. в рамках XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» им будет организован и проведен Симпозиум «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств». Программа симпозиума включает 22 устных доклада, из которых 8 будут сделаны молодыми исследователями, аспирантами и студентами в рамках конкурса молодых ученых, работающих в области биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств.

Ольга Елисеева журнал Наука 21 век

Ольга Елисеева
Наука 21 век

 







Повышение квалификации. Основы интеллектуальной собственности