Публичная лекция «Биомаркеры: первый шаг к персонализированной медицине или миф?»
14 марта 2012 года в Центре международной торговли (г. Москва) состоялась первая публичная лекция совместного цикла лекций, организованных биофармацевтической компанией «АстраЗенека», Открытым университетом Сколково (ОтУС) и Кластером биомедицинских технологий Фонда «Сколково» на тему: «Биомаркеры: первый шаг к персонализированной медицине или миф?».
На лекции обсуждались основные исследования в области биомаркеров и их роль в развитии персонализированной медицины. Среди участников были представители российской науки и безнеса, студенты ОтУС, резиденты и партнеры Сколково и кластера БМТ. В интерактивной дискуссии участвовали зрители онлайн-трансляции из Санкт-Петербурга, Томска, Новосибирска и других регионов России.
Спикером выступил Виталий Пруцкий, глава по информационному обеспечению R&D «АстраЗенека» в России и Восточной Европе, руководитель центра «АстраЗенека» по биоинформатике и прогностической медицине в Санкт-Петербурге, более 18 лет изучающий проблемы молекулярной и клеточной биологии, R&D информатики и биостатистики.
По его мнению, биомаркеры вызывают острый интерес у фармацевтических компаний во всем мире. Термин «персонализированная медицина» появился в 1998 году, но его официального определения не существует. Определение «персонализированная медицина - способ медицины, учитывающий индивидуального пациента» фундаментально неправильно. Желание людей - безопасная медицина и лечение проверенными средствами. Если лечение организовано под каждого человека, то невозможно определить, как оно будет работать, пока не протестировано впервые.
Предпочтительнее определение «персонализированная медицина» из доклада, подготовленного для администрации президента США в 2008 году. Для того, чтобы лечение было индивидуальным нужно общие популяции превратить в управляемые подпопуляции с общими свойствами, при этом отличающимися друг от друга. Необходимо изменить медицинскую практику, начиная от разработки лекарств до диагностики и лечения, чтобы лучше адресовать специфические нужды подпопуляции, а не конкретных индивидуумов.
К персонализированной медицине можно отнести 3 связанных и одновременно независимых типа. Адресованная медицина подразумевает, что конкретному пациенту, представляющему некую группу пациентов, будет предоставлено правильное лечение, в правильной дозе и в нужное время. Предсказательная медицина и превентив-медицина – области медицины, которые должны предсказывать заболевания вместо их диагностики и предотвращать заболевания вместо их лечения.
Что же такое биомаркеры – революция или хорошо забытое старое? Еще 2,5 тыс. лет назад Гиппократ утверждал, что важнее смотреть на больного человека, чем на то, чем он болеет. Сначала нужно собирать анамнез жизни, а затем уже анамнез болезни.
40 – 50 лет назад в западной медицине возникла «evidence-based medicine». Это событие изменило практику гипоп анархии, когда доктор выбирал способ лечения, стараясь персонализировать и обосновать методы лечения и диагностики, стандарты терапии и медицинского обслуживания на основании результатов обширных популяционных исследований. Для этого нужно было иметь логистические возможности исследований, развить методы популяционной статистики и ввести некую систему клинических испытаний на основании принципов популяционной статистики. В подавляющем большинстве случаев перед тем, как выйти на рынок, лекарства проходят клинические испытания, у которых есть определенная статистическая аккуратность, вероятность и достоверность. Также в большинстве случаев лекарства работают и безопасны, но есть и исключения, так как с экономической точки зрения трудно проводить обширные клинические испытания.
«Evidence-based medicine» установила стандарт в лечении и диагностике. Это неслучайно полученная надежная объективная информация, полученная статистическим образом после клинических или постклинических исследований на большой группе пациентов. После выхода лекарства на рынок его безопасность обязательно отслеживается на больших группах пациентов. Главными недостатками данного подхода является то, что пациенты рассматриваемся как субъекты статистического анализа. Никакой личной оценки пациентов и их особенностей нет или она на очень низком уровне.
Персонализированная медицина является эволюцией «evidence-based medicine». Она объективна, построена на научном квалифицированном опыте, и в то же время персональна. Все свелось к развитию новых опытов, биологической оценки пациентов. Новые технологии дали более детальный уровень понимания и объективности. Из качественной биология стала более количественной. С развитием «evidence-based medicine» сопровождалось развитием популяционной статистики, методологии. Однако при этом новая полученная информация никак не обрабатывалась и оставалась бесполезными данными. Персонализированная медицина подразумевает развитие методов, которые позволяют анализировать новые данные. Новые методы анализа создают условия для создания средств, которые дают гораздо более аккуратную и детальную оценку популяции, подпопуляции и конкретного человека.
Что способствовало к возникновению внимания к персонализированной медицине? Можно говорить об экономических и этических драйверах.
Общеизвестно, что при лечении пациента таблетками часть из них работают, часть - нет. В среднем уровень ответа пациентов на лекарства составляет 30%. В случае онкологии этот процент очень низок.
В 2011 г. в статье проф. Дональда Лайта была рассмотрена не традиционная терапия, существовавшая в течение десятилетий, а новая, появившаяся за последние 10 – 15 лет. С его точки зрения 85% лекарств вредны или бесполезны. При этом средний возраст популяции становится все выше. Изменяется структура заболеваний также в развивающихся странах. У США и Западной Европы проблема «дорогого» здравоохранения связана с их типами. Когда Китай или Африка справятся с «дешевыми» заболеваниями (малярия, туберкулез и т.д.), у них также возникнут проблемы с ростом возраста их популяции, болезнями нервной системы, онкологии, сердечно-сосудистыми заболеваниями. По последним прогнозам в США к 2018 г. расходы на здравоохранение должны увеличиваться на 6% в год. Рост экономики и ВВП не успевает за этим процессом. Возникает проблема, когда страна не может позволить лечить людей. После 2018 г. ожидается еще большее ускорение роста расходов на здравоохранение.
Стоимость работ фармацевтических компаний также увеличивается. В 2000 г. было опубликовано, что стоимость выхода на рынок лекарства достигла 1 млрд. долларов. Недавние исследования показали, что эта цифра занижена и может достигать 4 – 11 млрд. долларов. Рано или поздно наступает момент, когда разрабатывать лекарство становится не рентабельно, и этим перестают заниматься. Это проблема не только фармацевтических компаний. В интересах всего общества, чтобы фармакомпании продолжали свою работу. Но тогда они должны иметь такую возможность.
Могло бы не случиться 17 тыс. инсультов (без учета опасных для жизни желудочных кровотечений), если бы оценивали присутствие или отсутствие мутации одного или двух генов, которые участвуют в обмене лекарства варфарин.
Можно сэкономить 600 млн. долларов за счет того, чтобы тестировать мутации в одном гене, и не давать людям лекарство, которое заранее будет для них бесполезно. Для фармацевтических компаний 25% ускорение клинических испытаний оказывает огромное влияние на общую стоимость разработки.
Биомаркеры должны быть объективно измерены и оценены. Они помогают объективно принять решение. Это может быть решение в области разработки лекарственного препарата, когда нужно перевести лекарство в следующую фазу испытаний или отказаться от дальнейших исследований. Задача - убрать элемент случайности, который присутствует в важных решениях, принимаемых врачом и старшим менеджером фармацевтической компании. Эти решения должны приниматься на основании объективно измеренной информации.
Есть множество классификаций биомаркеров. Их можно разделить следующим образом. Диагностические позволяют признать наличие болезни, ее степень и насколько она прогрессировала. Прогностические биомаркеры предсказывают или помогают предсказать вероятность развития и возвращения болезни. Предсказательные биомаркеры – биомаркеры эффективности или безопасности лекарств.
Бывают промежуточные биомаркеры. Иногда прогностические биомаркеры используются для прогноза пациента, который находится на определенной терапии. Это некий гибрид предсказательного и прогностического биомаркера. Есть биомаркеры, которые могут предсказать, насколько велика вероятность того, что человек заболеет той или иной болезнью.
В фармацевтических исследованиях популярны биомаркеры, которые позволяют отслеживать эффект лекарств. Фармакокинетические биомаркеры определяют, как лекарство распространяется в организме. Фармакодинамические биомаркеры позволяют оценить, насколько сильна связь лекарства с рецептором, на который они влияют, и насколько оно оказывает влияние на изменение процесса в клетке, организме и т.д.
Существуют биомаркеры, которые используются на ранних стадиях исследований, когда есть только научная информация о возможных связях. При этом воплощения биомаркера в виде теста нет.
Возможные подтвержденные биомаркеры имеют солидную научную базу, но и ряд недостатков. То, что биомаркер открыт одной лабораторией, не подтверждает, что он будет работать в другой. Биомаркер предсказывает то, что хотели предсказать в какой-то популяции (в Дании), но нет информации, будет ли он работать в другой (в Северной Америке).
Новые подтвержденные биомаркеры имеют достаточно оснований для того, чтобы использовать их как диагностический тест. Это биомаркеры, которые воплощены в систему, которая валидирована с клинической, фармакологической и аналитической точки зрения. Измеряя этот биомаркер одном и том же пациенте, получается один и тот же результат.
Часто в сложных биомаркерах последняя аналитическая валидация является одним из самых сложных этапов. Возможна ситуация, когда клинически видно, что они работают, но при повторном измерении в одном и том же пациенте получаются разные результаты и они недостаточно совпадают.
Практически все классические клинические биомаркеры имеют диагностический характер. Очень редко их используют для того, чтобы конкретно специфически направить лечение пациента. Они распознают болезнь и ее стадию, но редко отвечают на вопрос, что с этим делать.
На всех этапах разработки лекарства проводится использование биомаркера. Почти все лекарства на рынке, у которых есть биомаркеры, относятся к области онкологии. Первое лекарство относится к 1998 г. Как правило, это один ген, может быть мутация, его экспрессия, то, что можно легко объяснить клиницисту, биологу, регулятору, и то, что с технической точки зрения относительно легко измерить с хорошим уровнем аналитической валидации.
Существует область фармакогинетических биомаркеров. Как правило, они связаны не с оценкой эффективности лекарства, а с оценкой их безопасности или токсичности. Мутации в одном из ацетохромов связаны с эффективностью или токсичностью большой группы лекарств: от противотуберкулезных до антидепрессантов. Однако на сегодняшний момент только два из существующих биомаркеров, связанных с конкретными лекарствами, не только имеют одобрение. За них платят те, кто платят за здравоохранение. Персонализированная медицина в отношении этого лекарства не будет адаптирована широкой медицинской публикой до тех пор, пока за эти тесты, лекарство не будут платить.
На сегодняшний день примерно 1% из представленных на рынке лекарств имеют компонент «diagnostics». Это не означает, что не существует биомаркеров, которые используются вместе с лекарствами. Но эти биомаркеры, как правило, нерегулируемые. Это то, что делает индивидуальная клиника, госпиталь. 10% биомаркеров на рынке рекомендуют генетическое тестирование или хотя бы информируют пациента или доктора о том, что такое тестирование возможно будет полезно. Существуют 33 фармакогинетических биомаркера на рынке, включенных FDA в список одобренных лекарств, такого рода диагностикумов. Практически все фармакогинетические биомаркеры находятся в стадии испытаний. Пока они не дошли до такого уровня, чтобы регулятор их одобрил или страховые компании согласились за них платить. Экономика этого процесса по-прежнему остается проблемой.
Практические все биомаркеры на рынке – юнивариатны. Делается одно или несколько измерений, может быть, один ген и несколько мутаций в нем. Чтобы доктору сделать вывод не требуется сложного алгоритма. Объяснить характер поведения биомаркера может любой клиницист и биолог. Они механистически связаны. При этом юнивариатные биомаркеры обладают ограниченной предсказательной возможностью, поэтому их клиническое применение тоже ограничено.
С мультивариатными биомаркерами делается большое количество измерений (сотни - миллионы), чтобы превратить их потом в какой-то ответ. Для того, чтобы клиницист и пациент могли его понять, требуется очень сложный алгоритм. Их практически невозможно проинтерпретировать. Клиницисту невозможно объяснить, почему биомаркер работает. Он может только это показать. Для этого его нужно клинически и аналитически валидировать. Все девушки предоставят развлечения и удовольствие на любой кошелек клиента. Зрелые индивидуалки киева - отличные любовницы или просто Афродиты.
Почти все мультивариатные биомаркеры связаны с прогностическими, а не с предсказательными биомаркерами,. Они более мощные и обладают большей устойчивостью, так как не зависят от какого-то одного измерения. Неточность измерений одного белка или гена не влияет на общую способность этого биомаркера предсказать. Мультивариатные биомаркеры лучше отражают биологию.
Для диагностической и фармацевтической компании, которые хотели бы иметь сложный биомаркер, диагностикум которой сопровождает их лекарство, механизм получения одобрения лекарства и диагностикума, несравненно более сложный и дорогой.
Очень часто разработанные биомаркеры плохо транслируются в реальную жизнь. Иногда это не те образцы, которые можно найти в реальной клинике, иногда это связано с популяциями. Для диагностической и фармакомпании не ясно, насколько хороша будет оплата этого лекарства и диагностики.
Вместе с тем, примерно 30% лекарств, которые находятся в поздней стадии испытаний, требуют биомаркерной информации. Около 30% фармацевтических компаний активно занимаются этим.
В заключение Виталий Пруцкий отметил, что все болезни сложные и существует много механизмов их возникновения. Есть несколько видов головной боли, как минимум 8 подтипов рака молочной железы. Лечить их надо по-разному. Понимание того, что болезни различаются, приводит к разработке лекарственных препаратов, терапии, которая специфически адресует конкретную болезнь. Когда лекарство разработано, должен быть тест, биомаркер, который позволит уже в клинике найти пациента, страдающего определенной подболезнью, для которого полезно конкретное лекарство.
После лекции менеджер по инвестиционным проектам компании «АстраЗенека» Эльмира Сафарова рассказала о конкурсе научных работ «Авангард Знаний», организованном международной биофармацевтической компанией «АстраЗенека» при поддержке Всероссийского Фестиваля науки, а также Российской Венчурной Компании, ОАО «Роснано», Фонда «Сколково» и Открытого университета Сколково. В конкурсе может принять участие любой ученый, ведущий собственные исследования в области химии, биологии, фармакологии и медицины. В 2012 году конкурс стартовал в России 24 февраля. Заявки принимаются до 24 апреля. Темы охватывают онкологию, кардиологию, инфекционные заболевания и новые методы исследований. Авторы наиболее перспективных с научной точки зрения проектов, будут объявлены в октябре 2012 года. Победители получат денежную премию в размере 450 000 рублей каждый, а также приоритетную поддержку на получение статуса резидента/участника «Сколково» и возможность продолжить начатые исследования в партнерстве с российскими институтами развития. Дополнительная информация о конкурсе размещена на сайте: www.avangardznaniy.ru
Ольга Елисеева
Наука 21 век