Биологи раскрыли механизмы смертельного воздействия холерогена
Биологи из Университета Калифорнии в Сан-Диего выявили основной биохимический механизм, который делает холерный токсин (холероген) таким смертоносным, что он приводит к опасной для жизни диарее (организм теряет около половины жидкости за один день).
Две группы учёных исследовали действие холерогена (полученного из холерного вибриона, Vibrio cholerae) на дрозофилах, мышах и выращенных in vitro клетках кишечника человека. Исследователи обнаружили, что разрушительный эффект токсина заключается в снижении доставки белков к молекулярным соединениям, которые обычно действуют как липучки и удерживают вместе кишечные клетки на наружной слизистой оболочке кишечника.
Открытие, обнародованное 11 сентября в журнале Cell Host & Microbe, может направить медицину на развитие новых методов лечения от смертельной болезни, которая угрожает миллионам людей в бедных странах по всему миру, в районах с плохими санитарными условиями, где питьевая вода уже содержит бактерии холеры. Самая страшная эпидемия холеры за последние годы произошла в 2010 году на Гаити, после землетрясения, когда погибло более 7900 человек и были госпитализированы сотни тысяч людей.
«Мы обнаружили механизм, с помощью которого холерный токсин нарушает работу соединителей, которые обычно объединяют кишечные эпителиальные клетки вместе в плотный лист, который действует как барьер между телом и содержимым кишечника», - рассказывает Этан Бир (Ethan Bier), профессор биологии университета, глава одной из исследовательских групп. «Следствием ослабления соединителей клеток является то, что ионы натрия и воды проникают между клетками и попадают прямо в кишечник».
Данные опыты основаны на другом исследовании, опубликованном десять лет назад, когда учёные обнаружили, что токсин холеры вызывает избыточное производство малой химической сигнализирующей молекулы - циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - в эпителиальных клетках в кишечнике.
«Высокий уровень цАМФ активирует "канал" из белков, который называется CFTR, позволяющий отрицательно заряженным ионам хлора проникнуть из эпителиальных клеток в содержимое кишечника», - рассказывает Виктор Найзет (Victor Nizet), доктор медицины, профессор педиатрии и фармакологии медицинского факультета университета, глава второй группы. «Согласно основным физиологическим принципам электронейтральности и осмотического баланса, к этим ионам хлора присоединяются положительно заряженные ионы натрия и вода, что в совокупности приводит к обильной потери соли и воды в приступах поноса».
Молекулярный механизм, из-за которого холерный токсин пускает этот мощный поток натрия и воды в кишки, оставался загадкой, пока Аннабель Гишар (Annabel Guichard), сотрудница лаборатории Бира, ведущий автор исследования, не начала проводить эксперименты, которые объединили усилия обеих групп ученых.
Исследователи обнаружили, что холерный токсин действует двумя абсолютно разными, но помогающими друг другу способами. Он не только увеличивает приток ионов хлора через канал CFTR, но и ослабляет клеточные соединения, что приводит к быстрому оттоку уравновешивающих хлор ионов натрия и воды между клетками. Ученые показали, что воздействие холерного токсина на кишечник может быть предотвращено путём генетических манипуляций, стимулирующих доставку белков к этим клеточным соединениям.
Понимание механизма действия холеры также может иметь важные последствия для лечения других нарушений барьерной функции кишечника - болезни Крона, колита и целиакии.
«В ходе наших исследований также проводится разработка новых препаратов, которые имитируют генетические манипуляции, и возможно, они помогут восстановить целостность поврежденного кишечного барьера. Новый подход может смягчить симптомы при заболевании холерой и при других хронических заболеваниях кишечника», - заявила Гишар.
По материалам пресс-релиза университета.
Анастасия Полянская nauka21vek.ru