Тайны эпигенетики: описана структура фермента, убирающего метилирование
Ученые впервые подробно описали молекулярную структуру одного из ферментов семейства Tet. Это открытие имеет важное значение для исследований эпигенетики, так как Tet-энзимы меняют химический состав ДНК. Образно выражаясь, на дорожном знаке со словами "этот ген отключен" они пишут новую надпись: "готов к переменам".
Эти ферменты попали в поле внимания ученых лишь в последние пять лет. Благодаря ним стволовые клетки удерживаются в состоянии мультипотентности; они участвуют в ранних стадиях развития эмбриона, а также в формировании злокачественных опухолей.
С помощью рентгенокристаллографии Сяодун Чен (Xiaodong Cheng), профессор биохимии Университета Эмори, определил структуру Tet-фермента одноклеточного Naegleria gruberi. Он показал, как фермент взаимодействует с ДНК, сгибая ее двойную спираль и вытаскивая основание, которое должно быть модифицировано.
"Механизм выхватывания оснований применяется и другими ферментами, меняющими и "ремонтирующими" ДНК, но энзимы семейства Tet делают это по-своему", - рассказывает Чен.
С помощью кислорода Tet-ферменты превращают 5-метилцитозин (5-мЦ) в 5-гидроксиметилцитозин (5-гмЦ) и другие оксидированные формы метилцитозина. И 5-мЦ, и 5-гмЦ - это эпигенететические модификации ДНК: они меняют способ ее регулирования, не трогая сами буквы генетического кода.
5-мЦ обычно обнаруживается на генах, включаемых и отключаемых на повторяющихся участках генома. Он помогает "перекрывать" гены, которые не должны быть включены. Изменения в распределении 5-мЦ - один из симптомов перерождения здоровой клетки в раковую.
5-гмЦ, напротив, обогащается на активных генах, прежде всего в клетках мозга. Кажется, Tet-ферменты "изготавливают" 5-гмЦ, чтобы клетки могли стереть или, как минимум, подправить сигнал "откл." от 5-мЦ. При этом Чен замечает, что функции 5-гмЦ остаются малоисследованными.
Изменения в Tet-ферментах были отмечены, например, при лейкемии. Информация об их молекулярной структуре может помочь ученым разработать новые методы лечения.
Naegleria gruberi - это одноклеточный организм, обитающий в почве и пресной воде; он принимает форму амёбы или флагеллата. N. fowleri - его близкий родственник - вызывает смертельно опасные болезни мозга. Чен решил изучать Tet-фермент из N. gruberi из-за того, что он меньше (и поэтому легче кристаллизируется), чем у млекопитающих. Однако последовательность белков в нем не сильно отличается от аналогичного фермента млекопитающих.
Но Tet-ферменты млекопитающих обладают лишней регулирующей областью, которой одноклеточные лишены. Понимание принципов ее работы - следующий этап исследований Чена.
Исследование выйдет в журнале Nature.
По материалам пресс-релиза университета.
Артём Космарский nauka21vek.ru