Важный шаг по предупреждению синдрома хрупкости Х - хромосомы
Важный шаг сделан в понимании синдрома хрупкости Х – хромосомы, нетипичной формы аутизма и первым делом наследственной умственной недостаточности. В его основе лежит открытие нового механизма: вымирание гена под действием собственной РНК. Малоизвестный широкой публике, синдром хрупкой Х – хромосомы, является основной причиной наследственной умственной отсталости. Затрагивающий около 4 000 мальчиков и 7 000 девочек, он провоцирует психическую задержку, более или менее влияющую на языковые расстройства и поведение. Обычно этот синдром считается нетипичной формой аутизма, потому что его следствием является нарушение общения и социального взаимодействия.
Но в отличие от типичного аутизма, синдром хрупкой Х – хромосомы имеет четкое генетическое происхождение. С 1990-х годов мы знаем о подобной мутации гена, FMR1 (хрупкая Х – хромосома умственного отставания), полностью основанная на Х женской хромосоме. Это говорит о том, что мужчины находятся в большей опасности (в 2 раза больше), чем женщины, у которых две Х – хромосомы. То есть у них возможна компенсация за счет второй Х – хромосомы.
Передача этого синдрома долгое время ставила ученых в тупик. В отличие от других генетических заболеваний, риск развития хрупкости Х – хромосомы увеличивается с каждым поколением.
Этот удивительный способ передачи мутации берет начало от состоящих из повторений последовательности трех нуклеотидов (CGG) в начальной части FMR1. Большинство здоровых людей имеют около 30 CGG, относительно стабильный ряд для воспроизведения потомства. Далее взамен 50, мутация «работает с перегрузкой»: количество повторений увеличивается с каждым поколением. После 200 повторений происходит погашение гена FMR1, что ведет к возникновению рассматриваемого синдрома, другими словами, - к полной мутации. Соответствующий белок (FMRP) не синтезируется, хотя он играет важную роль в синаптической пластичности и в развитии нейронных цепей в процессе возникновения.
В этих исследованиях принимал участие Дилек Колак (Dilek Colak) и его коллеги из Медицинского колледжа Корнельского университета, недалеко от Нью-Йорка (США). Они работали со стволовыми клетками эмбрионов, пораженных синдромом хрупкости Х – хромосомы. В ходе исследований ученые смогли идентифицировать процесс, приводящий к мутации гена и исчезновению FMR1. Биологи успешно предотвратили исчезновение гена в пробирке.
Выявленные механизмы участвуют в транскрипции гена FMR1 в матричной РНК. Как ген, из которого он получен, синтезированная молекула РНК несет в себе большое количество CGG (более 200, если передача завершена, как отмечалось выше).
Ученые открыли, что во время транскрипции происходит отклонение от биологических механизмов: повторяемая часть молекулы РНК подбирает себе пару, переходя в ДНК, образуя, таким образом, гибрид РНК – ДНК. Эта структура формируется на волне зарождающейся молекулы РНК, выраженная заторможенность гена мешает новым транскрипциям. Этот механизм объясняет, почему вымирает ген FMR1, после ряда повторений: повторяемая часть РНК должна быть достаточно длинной, чтобы гнуться при механизме транскрипции и приводить к цепи ДНК.
Исследователи добились предотвращения образования гибридов РНК – ДНК. После этого, соединяясь со своей зарождающейся молекулой РНК, последовательность CGG приводит к формированию структуры, так называемой «шпильки». Нуклеотиды преобразуются в комплементарные (С c G и наоборот), так что РНК локально складывается в короткую цепь, заканчивающуюся петлей. Но эта шпилька заканчивается после своего разворачивания, в последовательность CGG РНК, и формирование гибрида становится снова доступным. Хитрость состоит в том, чтобы стабилизировать «шпильку», расположенную в специфической молекуле: соединение, получившее название «1а», ранее разработанное в Научно-исследовательском институте Скриппса в Калифорнии (США).
Вводя это соединение, исследователи смогли предотвратить исчезновение гена FMR1 в определенное время преобразования стволовых клеток в нейроны. У людей отключение гена FMR1 происходит в конце первого триместра беременности и теряется на всю жизнь. Управление соединением «1а» для беременных женщин может предотвратить или задержать развитие синдрома хрупкости Х – хромосомы настолько, насколько возможно будет обеспечить его безопасность и эффективность.
Эрве Моэн (Hervé Moine), директор по исследованиям Института генетики и молекулярной и клеточной биологии (IGBMC) в Страсбурге, говорит о том, что маловероятно препарат будет предназначаться для беременных женщин. В противоположность этому в пробирке клеточная система, разработанная командой Cеми Жаффрей (Samie Jaffrey) может быть использована для идентификации соединения, способного действовать после рождения ребенка.
Другие препараты уже прошли испытания и направлены на смягчение последствий синдрома. Принцип заключается в том, чтобы заменить отсутствующий белок FMRP, блокируя синаптические рецепторы, как у здоровых людей.
Молекула, называемая mavoglurant и созданная Швейцарской компанией Novartis, в настоящее время проходит испытания. Предварительные результаты показали возможное влияние на поведение. Клинические испытания большего масштаба были начаты в 2011 году, с группой около 150 пациентов. Окончательные результаты будут известны этим летом.
Если терапевтические возможности еще до конца не определены, то ясно одно: в исследовании синдрома хрупкости Х – хромосомы сделан огромный прорыв. Менее чем за 25 лет был открыт ген, способный формировать потенциальные методы лечения.
По материалам Pour La Science.
Екатерина Свищева nauka21vek.ru