Обнаружены гены, отвечающие за синтез кодеина и морфина
Исследователи из Университета Калгари обнаружили уникальные гены, которые позволяют опийному маку Papaver somniferum синтезировать кодеин и морфин. Это открывает новые горизонты для биотехнологического синтеза важнейших алкалоидов медицинского применения. А также порождает новые вопросы контроля синтеза наркотических средств.
Два ранее неизвестных фермента, участвующих в биосинтезе морфина, уникальны и относятся к классу диоксигеназ, в отличие от выполняющего аналогичную функцию у млекопитающих цитохрома Р450 (CYP 450 — семья универсальных ферментов человека, отвечающих за метаболизм большинства лекарств и других чужеродных органических соединений). Учёные смогли идентифицировать гены ферментов класса диоксигеназ, которые регулируют протекание реакции О-деметилизации. Эти гены кодируют тебаин 6-О-деметилазу (ген T6ODM — thebaine 6-O-demethylase) и кодеин О-деметилазу (ген CODM — codeine O-demethylase). При блокировке этих генов метаболизм тебаина (параморфина) и кодеина в клетках опиумного мака прекращался. Для того чтобы обнаружить гены вовлечённых в эту важнейшую реакцию ферментов, учёные протестировали 23 000 гена-кандидата.
В настоящее время известно более 5 000 алкалоидов — природных азотсодержащих гетероциклических соединений, обладающих физиологической активностью и относимых к разным классам: изохинолиновые, пиридиновые, пептидные, хиназолиновые, терпеноидные и др. Многие алкалоиды обладают ценными лекарственными свойствами, но многие также — сильнейшие яды. Молекулярное строение большинства алкалоидов достаточно сложное, и поэтому лишь некоторые из них удаётся химически синтезировать в промышленных масштабах — это, к примеру, кофеин, эфедрин, новокаин (синтетический алкалоид, используемый для местной анестезии вместо применявшегося когда-то кокаина) и немногие другие.
В большинстве случаев алкалоиды выделяют из живых организмов (в основном растений), их производящих: морфин, например, получают из млечного сока незрелых плодов опийного мака. Очень часто процедура выделения алкалоидов слишком дорога для промышленного внедрения, а природный синтез алкалоидов довольно сложен и многостадиен. Многие алкалоиды являются промежуточными продуктами в каком-либо биохимическом пути, и практически невозможно вызвать накопление этих веществ, «выключив» какой-либо ген в растении, не нарушив при этом множество других процессов.
Биотехнологический подход предлагает «поместить» все нужные для синтеза гены в какой-либо микроорганизм и получать требуемое вещество, просто наращивая биомассу (этот метод уже применяется для синтеза стероидных гормонов, например). В 2008 году американские химики Кристина Смолк и Кристи Хокинс из Калифорнийского технологического института в своей работе Production of benzylisoquinoline alkaloids in Saccharomyces cerevisiae в журнале Nature Chemical Biology сообщают о том, что им удалось наладить синтез алкалоидов морфина и кодеина в дрожжевой клетке, реконструировав в ней изрядную часть биохимического пути, существующего в растениях (в опийном маке). Но их метод был очень сложен: чтобы достичь желаемого, учёным пришлось встроить в дрожжи гены из трёх растительных организмов: собственно опийного мака, василисника (Thalictrum flavum) и резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana), а также ген человеческого фермента из семейства цитохромов P450.
Авторы работы считают, что благодаря открытию генов синтеза кодеина и морфина и механизмов его регуляции в скором времени удастся вывести биотехнологический синтез этих алкалоидов на промышленный уровень. На следующем этапе работы учёные собираются интегрировать ген кодеина в дрожжи для синтеза фармацевтического кодеина.
по информации strf.ru
